• 262 MEDICINA - Volumen 61 - 0025-7680


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    • Abstract: 262 MEDICINA - Volumen 61 - 0025-7680ISSN Nº 3, 2001ARTICULO ORIGINAL MEDICINA (Buenos Aires) 2001; 61: 262-266

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262 MEDICINA - Volumen 61 - 0025-7680
ISSN Nº 3, 2001
ARTICULO ORIGINAL MEDICINA (Buenos Aires) 2001; 61: 262-266
EFECTO DEL BROMURO DE IPRATROPIO SOBRE LA BRONCOCONSTRICCION POR
HISTAMINA EN SUJETOS CON OBSTRUCCION CRONICA AL FLUJO AEREO*
LUIS J NANNINI (h)
Neumonología, Hospital de G. Baigorria, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario
Resumen El bromuro de ipratropio (B I) es un agente anticolinérgico muy recomendado para el tratamiento de la
obstrucción crónica al flujo aéreo (EPOC). No obstante, no hay definición respecto a la existencia de
efectos preventivos (no broncodilatadores) del BI. Con el fin de evaluar la acción del BI (80 µg en aerosol) ante una
prueba de histamina se estudiaron 9 sujetos (hombres) con EPOC moderada, mediante un diseño doble ciego,
aleatorio, controlado y cruzado entre placebo y BI. Tenían una edad promedio (± error standard de media) = 57,9 ±
2,4 años con antecedentes de tabaquismo de 54,6 ± 5,1 paquete-años y un FEV1 basal = 1,36 ± 0,08 litros (47,2 ±
3,8 % del teórico).La hiperreactividad bronquial a la histamina en el día control fue logPC20 =-0,54 ± 0,24 mg/ml
(media geométrica: 0,27 mg/ml). El BI produjo un aumento significativo en el FEV1 basal; aunque no hubo correla-
ción entre la obstrucción basal (FEV1, FEV1/FVC%) y la broncodilatación con la hiperreactividad (logPC20). El BI
redujo la broncoconstricción por histamina (logPC20 BI = -0,15 ± 0,17 mg/ml; media geométrica [MG] = 0,70 mg/ml)
en comparación con placebo (logPC20 post placebo = -0,76 ± 0,22 mg/ml [MG = 0,17 mg/ml]; P = 0,018) y la dosis
doble fue para BI = 2,02 ± 0,68 vs placebo = -0,62 ± 0,79; p: 0,024. Tanto el fenoterol como el BI revirtieron total-
mente la caída del FEV1 al final de la prueba de histamina. Se concluye que el BI mostró un efecto protector ante
la histamina en estos sujetos con diagnóstico de EPOC moderada.
Palabras claves: EPOC, ipratropio, histamina
Abstract Effect of inhaled ipratropium bromide on histamine-induced bronchoconstriction in subjects
with moderate chronic airway limitation. Ipratropium bromide (IB), a quaternary derivative of atropine
has been extensively recommended as the first bronchodilator to be tried in chronic obstructive pulmonary disease
(COPD). Despite the large information concerning IB use, a controversy still persists about the lack of non
bronchodilator effects (preventive) of inhaled IB. Therefore, the purpose was: to study the effects of IB (80 µg) on
histamine-induced bronchoconstriction in moderate airway obstruction due to COPD. From outpatient clinic 9 men
aged (mean ± SEM) 57.9 ± 2.4 yr with smoking history of 54.6 ± 5.1 pack-yrs and a mean FEV1 = 1.36 ± 0.08 liters
(47.2 ± 3.8 % predicted) were enrolled to participate in this randomized placebo-controlled double blind cross-over
study. Each subject attended on 3 occasions (first visit was control day; logPC 20 = -0.54 ± 0.24 mg/ml; geometric
mean [MG] = 0,27 mg/ml) for histamine challenge tests using the tidal breathing method after either 4 puffs of IB or
placebo aerosol. IB significantly increased baseline FEV1. A correlation between baseline obstruction (FEV1; FEV1/
FVC) and bronchodilation with airway hiperreactivity (logPC20) could not be demonstrated. The major finding was
that IB attenuated the histamine-induced bronchoconstriction (logPC20 = -0.15 ± 0.17 mg/ml; GM = 0.70 mg/ml) in
comparison with placebo (logPC20 = -0.76 ± 0.22 mg/ml; GM = 0.17 mg/ml; p = 0.018; doubling dosis: IB= 2.02 ±
0.68 vs placebo = -0.62 ± 0.79; p= 0.024). The lack of correlation between bronchodilator response to IB and the
shift in logPC20 might indicate an intrinsic protective role of IB against histamine. Both IB and fenoterol completely
resolved the final fall in FEV1 after ending the histamine challenge test. In conclusion, IB diminished histamine-induced
bronchoconstriction in these subjects with moderate COPD.
Key words: COPD, ipratropium bromide, histamine, bronchial hyperresponsivess
El bromuro de ipratropio (B I) es un agente antico- te recomendado para el tratamiento de la obstrucción
linérgico sintético, sal de amonio cuaternario, ampliamen- crónica al flujo aéreo o enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC).1-5 Los agonistas de receptores β2 com-
Recibido: 9-V-2000 Aceptado: 28-XII-2000 parten el primer escalón terapéutico con el BI en esta
enfermedad y han relegado del debate6 tanto sobre su
* Presentado parcialmente en el Congreso Argentino de Neumonología,
Santa Fe, 1997 acción broncodilatadora como no broncodilatadora al BI.
Más aún, por años se desconoció la existencia de los
Dirección postal: Dr. Luis J. Nannini (h), Neumonología, Hospital
de G. Baigorria, 2152 G. Baigorria, Rosario. Argentina efectos preventivos del BI en pruebas de hiperreactividad
Fax: (54-341)4259089 e-mail: [email protected] bronquial con agentes broncoconstrictores7 tales como
INDICAR CABEZAL 263
la histamina, con la obvia excepción de la metacolina y a través de una máscara facial. El nebulizador bajo esas
que posee directa acción colinérgica sobre los recepto- condiciones produce una descarga de 0,13 ± 0,004 ml/min. Este
dato, similar a otros publicados,13 resulta de promediar las di-
res muscarínicos del músculo liso bronquial que son blo- ferencias en el peso antes y después de las nebulizaciones.
queados por atropina y BI.8 Un componente de la acción La PC20 se calculó mediante la interpolación entre las dos últi-
broncoconstrictora de la histamina se supone mediado mas concentraciones en un gráfico semilogarítmico. Al fin de
por la estimulación parasimpática.8 Sin embargo, hay la prueba de histamina se administró a doble ciego 80 µg de
ipratropio en aerosol el día del placebo y 400 µg de fenoterol
discrepancias en la literatura sobre la acción protectora en aerosol el día del ipratropio. El FEV1 se registró a los 5, 10
del BI ante la histamina, tanto en EPOC leve9,10 como en y 40 minutos de la inhalación del aerosol. El estudio fue apro-
asma.10,11 No se puede discutir el hipotético desarrollo bado por el comité de docencia e investigación del hospital y
de taquifilaxia de los efectos no broncodilatadores del por el comité de ética de la facultad de Ciencias Médicas de la
Universidad Nacional de Rosario.
BI, como sucede con los agonistas β2,6 sin antes confir-
mar la posesión por parte del BI de una acción protecto- Análisis estadístico
ra bronquial. En sujetos con EPOC, llamativamente la
histamina es más potente que la metacolina como agente Los datos se presentan en media y Error Standard de la Me-
dia. Los valores basales se compararon con mediciones repe-
broncoconstrictor.9 El objetivo de este estudio fue eva- tidas de ANOVA. La PC20 se transformó con logaritmo decimal
luar el efecto preventivo del BI ante la histamina y la para todo cálculo y se expresaron como media de logPC20 ±
capacidad de revertir la broncoconstricción al finalizar error standard y como media geométrica (antilogaritmo de la
una prueba de histamina en sujetos con EPOC mode- media de logPC20) La reproducibilidad de la prueba de histamina
para los días placebo y control se evaluó mediante el método
rada. de Bland y Altman,14 donde el coeficiente de repetibilidad es
igual al doble del desvío estándar del promedio de las diferen-
cias y debe ser superior al 95% de las diferencias entre las
Material y métodos logPc20 de los días placebo y control. Se utilizó el test de co-
rrelación de Spearman para buscar una asociación entre
Para evaluar la acción del ipratropio (80 µg en aerosol) sobre broncodilatación post BI, grado de obstrucción bronquial basal
la curva dosis-respuesta a la histamina en sujetos con EPOC; expresado como FEV 1, FEV 1/FVC% y la respuesta bronco-
se estudiaron, mediante un diseño doble ciego, randomiza- constrictora a la histamina. El test de t pareado se aplicó para
do,controlado y cruzado entre placebo y BI a 9 sujetos que demostrar una diferencia significativa entre las medias de
concurrían al Servicio de Neumonología del Hospital en forma logPC20 placebo y logPC20 BI y éste fue el objetivo principal del
ambulatoria. estudio. Las dosis dobles (DD) se obtuvieron usando la siguien-
Criterios de inclusión: a) sujetos con diagnóstico de obstruc- te fórmula:15 (logPC20 BI– logPC 20 placebo) /log2 y (logPC20
ción crónica,1 sin antecedentes de asma, b) fumadores de 20 placebo – logPC20 control)/log2. Las DD se compararon con test
o más paquete-año, c) Volumen espiratorio forzado en el pri- de Mann-Whitney. Se consideró significativa una p < 0,05.
mer segundo (FEV1) menor del 65% del valor teórico,12 ó FEV1/
FVC (capacidad vital forzada) menor de 65%, d) clínicamente
estables, no esteroide-dependientes, sin antecedentes de glau-
Resultados
coma o prostatismo y e) sin exacerbaciones en las últimas 6
semanas. Todos los sujetos brindaron su consentimiento y Las características generales y los valores basales se
concurrieron en tres ocasiones separadas por 48 hs como mí- muestran en la Tabla 1. El sujeto #6 de 44 años de edad
nimo. Se indicó suspender agonistas β2 8 hs antes, teofilinas,
tenía, además déficit de α-1 antitripsina. No hubo dife-
salmeterol, ipratropio y corticoides inhalados 24 hs, infusiones
con xantinas 12 hs, abstención de fumar y ejercicios 6 hs. To- rencias entre los datos basales de los tres días de estu-
dos los estudios se efectuaron por la mañana. Luego de un dio. El FEV1 post ipratropium (1,38 ± 0,07 L) registrado
reposo de 10 min, se comenzó con espirometrías en posición previamente al test de histamina fue significativamente
sentado, adoptando como valor basal al mejor de tres manio-
mayor que en el día placebo (1,22 ± 0,06 L; P = 0,004).
bras y sin variaciones mayores del 5% entre los dos más al-
tos. Se utilizó un equipo «Vitalograph Compact» (Buckingham, La respuesta al BI no se correlacionó con la logPC20 (r=
Inglaterra) apoyado con un neumotacógrafo para la determina- -0,08;p= 0,84; ver Fig. 1) ni con la DD (r = -0,7;p = 0,07).
ción de flujos y calibrado diariamente con una jeringa de 3 li- No hubo correlación entre el FEV1 basal y la respuesta a
tros. En el día «control», luego de la espirometría basal se
la histamina (r = 0,27; P = 0,48); tampoco entre FEV1/
continuó con la prueba de histamina de acuerdo a la técnica
descripta por Hargreave y colaboradores 13. En las siguientes FVC % basal y log PC20 histamina ni entre paquete-año
visitas recibieron, de acuerdo con el diseño 4 puffs de placebo y logPC20. No hubo diferencia significativa entre las me-
aerosol o de ipratropio (Atrovent® Boehringher Ingelheim Argen- dias de logPC20, día control (media geométrica de PC20
tina). A los 10 minutos se controló el FEV1; si no había una
[MG]. = 0,27 mg/ml) y placebo (MG = 0,17 mg/ml; p =
caída mayor del 10% con respecto al FEV1 basal, se continua-
ba con la prueba de histamina, comenzando con una concen- 0,46). El coeficiente de repetibilidad fue mayor que to-
tración de 0,03 mg/ml hasta registrar una caída igual o mayor das las diferencias de logPC20 entre los días control y
al 20% en el FEV1 (PC20) con respecto al FEV1 post fosfato placebo; por lo que el test de histamina se consideró
buffer salino. Las nebulizaciones fueron impulsadas con oxíge-
reproducible. La diferencia entre la media logPC20 post
no mediante un nebulizador Wright (Roxon, Meditech Canadá)
a 8 L/min con una presión de 50 libras por pulgada cuadrada, ipratropium = -0,15 ± 0,17 mg/ml (MG = 0,70 mg/ml) y la
durante 2 minutos a respiración corriente con una pinza nasal logPC20 post placebo = -0,76 ± 0,22 mg/ml (MG = 0,17
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TABLA 1.– Características generales
Sujeto Edad Altura FVC FEV1 paquete- PC20
Nro años cm L %* L % año mg/ml Tratamiento
1 60 157 2.9 85 1.58 64 73 0.13 Iprat+ Fenoterol
2 56 167 2.68 65 1.5 50 38 0.22 Bud+Iprat
3 68 180 2.93 64 1.14 37 70 1.97 Bud+Salbutamol
4 53 167 2.45 59 1.29 42 47 0.33 Bud+Salmet+Iprat
5 57 157 3.25 93 1.77 69 37 2.2 Teofilina+Iprat
6 44 163 3.0 72 1.08 34 43 0.06 Salb
7 60 172 2.88 67 1.4 46 45 0.07 Iprat
8 66 171 2.72 44 1.2 42 66 0.37 Teofilina+Iprat+salb
9 58 164 2.43 53 1.29 46 72 0.11 Teofilina+Bud+ Iprat+salb
Media 57.9 166.1 2.87 66.9 1.36 47.7 54.6 0.27 †
ESM 2.4 2.5 0.1 5.0 0.08 3.9 5.1
Iprat: ipratropio. Bud: budesonide. Salmet: salmeterol. salb: salbutamol Valores como porcentaje de teóricos de Morris et al (11). Paquete-año.:
número de paquetes/día por total de años de fumador. PC20: concentración de histamina en mg/ml necesaria para producir una caída del 20% en
el FEV1. † Media geométrica.
Fig. 1.– En el día que recibieron bromuro de ipratropio (BI) no hubo correlación
mediante el test de Spearman (r= -0.08; p= 0,84) entre el porcentaje de au-
mento registrado en el FEV1 a los 10 minutos de recibir BI contra la
hiperreactividad medida como logPc20 de histamina en mg/ml.
TABLA 2.– Comparación de los resultados entre placebo y BI
Placebo BI P
FEV1 basal 1.27 0.06 1.28 0.06 NS
% teórico 44.59 3.32 44.40 2.66 NS
FEV1/FVC% 50.57 2.8 49.37 2.38 NS
FEV1 post-PBS 1.22 0.06 1.38 0.07 0.004
Máxima caída 24.33 1.21 27.54 1.83 NS
logPC20 -0.76 0.2 -0.15 0.17 0.018
Media geométrica 0.17 0.70
FEV1 Post fenoterol — 1.42 0.09
FEV1 Post BI. 1.44 0.12 —
Dosis Doble -0.62 0.79 2.02 0.68 0.024
Medias ± ESM. NS: no significativa. FEV1 post-PBS: FEV1 medido luego de la administración
del aerosol y de la primera nebulización con fosfato buffer salino (PBS) y antes de iniciar la
prueba de histamina.
INDICAR CABEZAL 265
La broncoconstricción inducida por histamina resul-
taría de un efecto directo sobre el músculo liso bronquial
y en menor grado por un reflejo parasimpático iniciado
al estimularse receptores de la mucosa bronquial8 que
son bloqueados por atropina y BI. No obstante, no pare-
ce haber acuerdo en la existencia de un efecto preventi-
vo de BI sobre la respuesta a la histamina en sujetos
asmáticos estables10,11 y tampoco en sujetos con EPOC
leve; en quienes, la respuesta broncoconstrictora a la
histamina, sorprendentemente, es mayor que a la
metacolina.9,11 El estudio de Du Toit y colaboradores9 no
encontró diferencias en PD20 histamina con la adminis-
tración previa de BI; a pesar de una dosis mayor (200
µg) a la dosis utilizada (80 µg) en este estudio. Pero
existen numerosas diferencias entre ambos estudios que
explicarían los opuestos hallazgos,9 a) los sujetos estu-
diados por Du Toit et al presentaban menor obstrucción
basal (FEV1 % teórico = 77,4 ± 3,77% vs. 47,7 ± 3,9%
del presente estudio), b) estas variables basales (expre-
Fig. 2.– Dosis doble de histamina. Comparación de las dosis
dobles de cada uno de los 9 sujetos, calculadas luego de sadas tanto en FEV1 como FEV1/FVC %) se correla-
placebo y Bromuro de ipratropio (BI). Las líneas horizonta- cionaron con la respuesta a la histamina (PD20) en el
les correponden a las medias ± ESM; p= 0,024. La media estudio de Du Toit 9 y c) no encontraron acción
de DD de histamina= 2,02 significa que luego del BI se re- broncodilatadora post BI9. Se puede conjeturar que las
quirió aumentar más de 2 veces las concentraciones de
histamina para alcanzar la PC20 en comparación con el día diferencias entre estos estudios se explican consideran-
placebo. do la influencia de la geometría de la vía aérea16,17 tanto
en la respuesta a la histamina como a los bronco-
dilatadores porque los sujetos estudiados por DuToit y
colegas9 presentaban menor obstrucción basal (un solo
sujeto tenía FEV1 % teórico < 60% y en el presente es-
mg/ml) fue significativa; p = 0,018. La dosis doble tam-
tudio, sólo 2 pacientes tenían FEV1 > 60%). Es decir,
bién fue significativamente mayor con BI= 2,02 ± 0,68
que en pacientes con EPOC más grave habría mayor
que con placebo = -0,62 ± 0,79; p: 0,024 (Fig. 2). No
depósito de agentes inhalados en la vía central que pre-
hubo diferencias significativas en las respuestas al BI
senta una mayor densidad de receptores colinérgicos
comparado con las respuestas al fenoterol administra-
sobre los que actúa el BI.8 No obstante, una mayor obs-
dos al final de la prueba de histamina (FEV1 pos
trucción basal (esto es menor FEV1) no explicaría total-
Ipratropio= 1,45 ± 0,12 L; FEV1 pos fenoterol = 1,42 ±
mente la falta de correlación entre la función pulmonar
0,09 L; P = 0,65). Estos valores de FEV1 fueron los máxi-
basal y la hiperreactividad traqueobronquial (cuanto
mos obtenidos dentro de los 40 min posteriores a la prue-
mayor es la hiperreactividad menor la Pc20) en este es-
ba de histamina. La diferencia con respecto al FEV1 basal
tudio. Esta ausencia de correlación no descarta que al
fue significativa (Post-BI: test de t Student pareado; p=
menos en parte, la protección brindada por el BI esté
0,006). Igualmente ocurrió con la recuperación post
fundada en su acción broncodilatadora si se piensa que
fenoterol (p= 0,032; Tabla 2).
al aumentar el FEV 1 harían falta mayores dosis de
histamina para lograr el 20% de caída. Sin embargo, la
Discusión falta de correlación entre la respuesta broncodilatadora
al BI y la logPC20 de histamina (ver figura 1) hace supo-
En este estudio no solo se demostró que el BI tiene un ner que, el BI ejercería el efecto protector ante la
efecto protector ante la broncoconstricción por histamina histamina independientemente del efecto broncodilata-
en estos sujetos con EPOC, sino que también tiene ca- dor. Es importante señalar que, Higgins y colegas no
pacidad de revertir la obstrucción al final de la prueba de hallaron correlación entre broncodilatación y protección
histamina. La dosis doble de histamina post BI ante histamina tanto con salbutamol como con BI en 9
significativamente mayor que post-placebo y el efecto sujetos con asma y en 10 sujetos con bronquitis cróni-
broncodilatador al finalizar la prueba de histamina simi- ca.10 Otro estudio de 9 sujetos asmáticos tampoco en-
lar entre 80 µg de BI y 400 µg de fenoterol aerosol re- contró correlación entre broncodilatación y efecto pre-
presentan el principal aporte del presente estudio a fa- ventivo.18 Sin dudas, el efecto del BI ante la histamina
vor del perfil terapéutico del BI en EPOC. ha sido más estudiado en asma que en EPOC. A pesar
266 MEDICINA - Volumen 61 - Nº 3, 2001
de ello, sigue sin resolverse la controversia sobre la exis- 486-94.
tencia de una acción protectora del BI en asma, con es- 8. Barnes PJ. Neural control of human airways in heath and
disease. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 1289-314.
tudios que hallaron un efecto protector10,18-20 previo a la 9. Du Toit JI, Woolcock AJ, Salome CM, Sundrum R, Black
prueba de histamina y otros que obtuvieron resultados JL. Characteristics of bronchial hyperresponsiveness in
negativos.11,21 Finalmente, en EPOC las evidencias pa- smokers with chronic air-flow limitation. Am Rev Respir Dis
recerían encaminarse en el mismo sentido que en 1986; 134: 498-501.
10. Higgins BG, Powell RM, Cooper S, Tattersfield AE. Effect
asma.9,10 of salbutamol and ipratropium bromide on airway calibre
Se concluye que la administración de 80 µg de BI en and bronchial reactivity in asthma and chronic bronchitis.
aerosol antes de la prueba de histamina logró reducir la Eur Respir J 1991; 4: 415-20.
acción broncoconstrictora de la histamina en estos suje- 11. Woolcock AJ, Salome CM, Yan K. The shape of the dose-
response curve to histamine in asthmatic and normal
tos con EPOC por lo que el BI poseería un efecto pre- subjects. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 71-5.
ventivo. Al fin de la prueba de histamina el BI revirtió la 12. Morris JF, Koski A, Johnson LC. Spirometric standards for
obstrucción producida artificialmente. healthy non-smoking adults. Am Rev Respir Dis 1971; 103:
57-67.
13. Hargreave FE, Ryan G, Thomson NC, et al. Bronchial
Agradecimientos: A la Dra Silvina Mannarino, al Dr Daniel
responsiveness to histamine or methacholine in asthma;
O. Hofer y a la Lic Daniela M. Flores por la valiosa colabora-
measurement and clinical significance. J Allergy Clin
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Knowledge comes, but wisdom lingers.
La ciencia viene pero la sabiduría se queda.
Alfred Tennyson (1809-1892)
Locksley Hall


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