• Neues Rezeptur-Formularium


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    • Abstract: Anlage 4Neues Rezeptur-FormulariumABDA – Bundesvereinigung Deutscher ApothekerverbändePharmazeutisches Laboratorium Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbHCarl-Mannich-Straße 20 Telefax: 06196/928-330 E-Mail: [email protected]

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Anlage 4
Neues Rezeptur-Formularium
ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände
Pharmazeutisches Laboratorium Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH
Carl-Mannich-Straße 20 Telefax: 06196/928-330 E-Mail: [email protected]
65760 Eschborn www.dac-nrf.de
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der Texte können Fehler nicht vollständig ausgeschlossen werden. Verlag und NRF-Redaktion können deshalb weder
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© 2005 GOVI Stand: 12.12.2005
Erstellt im Auftrage und in Zusammenarbeit mit der Apothekerkammer Westfalen-Lippe.
Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml für den Pandemiefall
Herstellungsvorschrift für nominal 2500 ml
1 Voraussetzungen und Bestandteile für die Herstellung Seite 1
2 Packmittel, Dosiereinrichtung und Kennzeichnungsmaterial Seite 2
3 Rezepturformel Seite 3
4 Anfertigung Seite 3
5 Abfüllung Seite 3
6 Kennzeichnung Seite 4
7 Abpackung Seite 4
8 Freigabe Seite 4
9 Galenische Zusatzinformationen Seite 4
10 Anhang: Vorlage für Herstellungsprotokoll Seite 6
Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml wird in einheitlicher Zusammensetzung für die Behandlung von
Erwachsenen und Kindern angewendet. Abpackungen unterscheiden sich dementsprechend in
Füllmenge, Bezeichnung und Gebrauchsanweisung. Die Flaschen sind gemäß § 10 AMG zu
kennzeichnen. Die Herstellung als Fertigarzneimittel bedarf gemäß § 21 Abs. 2 Nr. 1c AMG keiner
Zulassung. Begleitend zur Anfertigung, Abfüllung, Kennzeichnung, Abpackung und Freigabe soll
ein Herstellungsprotokoll nach § 8 ApBetrO ausgefüllt werden.
1 Voraussetzungen und Bestandteile für die Herstellung
Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml kann im Pandemiefalle in jeder Apotheke hergestellt werden. Die
vorgeschriebene Ansatzmenge ist aus technischen Gründen um drei Prozent höher als der
Nominalwert.
Ausgangsstoffe
Zur Herstellung von 50 Flaschen mit nominal 50 ml Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml werden benötigt:
– eine Originalpackung zu 50,75 g Oseltamivirphosphat (Wirkstoff)
– 2,58 g Natriumbenzoat (Konservierungsmittel)
– etwa 2,6 Liter Gereinigtes Wasser (Lösemittel).
Die im staatlichen Auftrage für den Pandemiefall hergestellten Packungen zu 50,75 g
Oseltamivirphosphat-Rezeptursubstanz mit beigefügtem Prüfzertifikat und Originalitätsverschluss
können gemäß § 25a ApBetrO ohne Identitätsprüfung in der Apotheke verwendet werden, und der
gesamte Packungsinhalt ist zur Herstellung von 2575 ml Lösung vorgesehen.
Natriumbenzoat ist in Form der üblichen feinkristallinen Rezeptursubstanz zu verwenden.
Das Wasser soll nicht wärmer als 30 °C sein. Falls erforderlich kann an Stelle von Gereinigtem
Wasser auch Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Der Einsatz von Trinkwasser ist in
besonderen Ausnahmesituationen denkbar, bedarf aber besonderer Maßnahmen.
Herstellungsvorschrift aus dem Pharmazeutischen Laboratorium des NRF: Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml Seite 2 von 6
Geräte und Prüfmittel
Benötigt werden:
– elektronische Präzisionswaage (Rezepturwaage) mit ausreichender Höchstlast (etwa 5 kg, bzw.
mindestens die Summe aus Ansatzmenge von 2585 g und Masse des Ansatzgefäßes
einschließlich Rührlöffel)
– Analysenwaage oder weitere Präzisionswaage mit Teilungswert d ≤ 0,01 g (Ablesbarkeit auf
10 mg)
– Ansatzgefäß von etwa 5 Liter Fassungsvermögen, z. B. ein Kochtopf aus Edelstahl
– Kelle oder ausreichend langer, kräftiger Löffel aus Edelstahl zum Umrühren des Ansatzes
– 50-ml-Becherglas oder anderes geeignetes Gefäß zur Aufnahme des Natriumbenzoat (ggf.
alternativ ein Blatt Aluminiumfolie)
– Spatel oder Löffel zur Dosierung der Feststoffe
– 250-ml- bis 400-ml-Becherglas zur Befüllung der Flaschen
– 600-ml-Becherglas zur Aufnahme des Oseltamivirphosphat (nur falls dies nicht direkt aus dem
Originalbehältnis zum Ansatz gegeben wird)
– Hilfsmittel zur volumetrisch oder gravimetrisch kontrollierten Abfüllung, wie Trichter,
Dispenser oder Dosierpumpe
– Thermometer (0–100 °C)
– pH-Indikatorpapier oder Indikatorstäbchen zur Bestimmung im Bereich pH 5.
Arbeitsschutz
Natriumbenzoat ist kein Gefahrstoff nach Richtlinie 67/548/EWG. Oseltamivirphosphat ist reizend
(Symbol Xi; R 36 Reizungen der Augen, R 43 Hautkontakt kann Sensibilisierung hervorrufen). Die
Rezeptursubstanz ist ein sehr feines, voluminöses, schlecht fließendes Pulver, das nicht zur
Staubentwicklung oder elektrostatischen Aufladung neigt. Weitgehende Arbeitsschutzmaßnahmen
erscheinen deshalb nicht notwendig. Als Schutzausrüstung werden empfohlen:
– Arbeitskittel
– Schutzbrille
– Einmalhandschuhe
– ggf. Mund-Nasen-Schutz.
2 Packmittel, Dosiereinrichtung und Kennzeichnungsmaterial
Bei der Konfektionierung müssen Flasche, Dosiereinrichtung und Dosierungsanleitung aufeinander
abgestimmt sein.
Flaschen,Verschlüsse und Dosiereinrichtungen
Geeignet sind insbesondere
– 50-ml-Flaschen (nicht 60-ml-Flaschen!) aus Braunglas mit Gewindemündung PP 28 ohne
Gießring, Höhe höchstens 85 mm (wichtig für die Entnahme mit Einmalspritze), und
– dicht schließenden Schraubkappen PP 28
in Kombination mit lose beigefügten
– 10-ml-Einmalspritzen (zweiteilig; ohne Elastomerdichtung am Stempel).
Etiketten und Patienteninformation
Die Kennzeichnung der Flaschen ist gemäß § 10 AMG vorzunehmen. Die Bezeichnung der Lösung
ist fallweise:
– Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml für Erwachsene
– Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml für Kinder.
Vorlagen für Etiketten werden seitens der Apothekerkammer Westfalen-Lippe angegeben. Eine
Packungsbeilage ist nicht erforderlich, eine formlose schriftliche Patienteninformation kann aber
eigenverantwortlich erstellt werden. Notwendig sind Hilfsmittel zur Fixierung der Einmalspritze
und ggf. der Patienteninformation an der Flasche, z. B. Gummibänder oder Polyethylenbeutel.
Herstellungsvorschrift aus dem Pharmazeutischen Laboratorium des NRF: Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml Seite 3 von 6
3 Rezepturformel
Vorzugsweise ist ein Ansatz für 50 Flaschen mit nominal 50 ml Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml (50
Therapieeinheiten für Erwachsene) vorgesehen. Die tatsächliche Ansatzmenge ist mit 2575 ml drei
Prozent höher als die der Ausbeute entsprechende Nominalmenge.
Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml 100 ml 2575 ml
Oseltamivirphosphat .......................................................... 1,971 g........................................ 50,75 g
Natriumbenzoat.................................................................. 0,1 g.......................................... 2,58 g
Gereinigtes Wasser ................................................... zu 100,4 g............................... zu 2585,0 g
4 Anfertigung
Für einen 2575-ml-Ansatz wird der gesamte Inhalt einer Originalpackung zu 50,75 g
Oseltamivirphosphat verwendet. Falls das Gereinigte Wasser vor der Verwendung frisch destilliert
oder aufgekocht wird, muss es ausreichend abgekühlt sein (Inprozessprüfung: Temperatur ≤ 30 °C).
1. Die intakte Originalpackung Oseltamivirphosphat wird gewogen (Waage mit Ablesbarkeit auf
10 mg) und bereitgestellt. Die Masse der Packung wird im Herstellungsprotokoll dokumentiert.
2. 2,58 g Natriumbenzoat werden in ein Glasschälchen (ggf. auf ein Kartenblatt) gewogen und
bereitgestellt.
3. Das Ansatzgefäß mit dem Rührlöffel wird auf der Rezepturwaage tariert (Nullstellung).
Inprozessprüfung: Bei Druck auf das Ansatzgefäß muss die Anzeige der Waage mindestens
2585 g zulassen.
4. In das Ansatzgefäß werden etwa 2400 g Wasser gegeben.
5. Das Natriumbenzoat wird zum Wasser gegeben und unter Rühren gelöst.
Inprozessprüfung: Bei visueller Prüfung darf kein Rückstand zu erkennen sein.
6. Das Oseltamivirphosphat wird dem Ansatz vorsichtig aus der Originalpackung zugegeben.
Staubentwicklung ist zu vermeiden, eventuell doch auftretender Staub soll nicht eingeatmet
werden. Der Wirkstoff wird unter Rühren gelöst.
Inprozessprüfung: In der leeren Originalpackung dürfen nur noch Spuren von Oseltamivir-
phosphat zu erkennen sein. Die leere Packung einschließlich aller Verschlussteile wird gewogen:
Die Differenz zur dokumentierten Masse der vollen Packung muss mindestens 50,0 g und darf
höchstens 51,5 g sein. Bei visueller Prüfung darf im Ansatz kein Rückstand zu erkennen sein.
7. Der Ansatz wird mit Wasser zu 2585,0 g ergänzt und umgerührt.
Inprozessprüfung: Bei visueller Prüfung muss die Lösung klar und farblos sein. Fakultativ: Beim
Aufbringen einiger Tropfen Lösung auf Indikatorpapier/-stäbchen wird etwa pH 5 angezeigt.
5 Abfüllung
Der Ansatz wird unverzüglich abgefüllt, und die Flaschen werden verschlossen. Gegenüber den
Nominalinhalten ist eine mittlere Überfüllung um durchschnittlich 2,5–3,75 Prozent vorzunehmen:
– bei nominal 50 ml: 51,0 bis 51,5 g bzw. 51,0 bis 51,5 ml
– bei nominal 40 ml: 41,0 bis 41,5 g bzw. 41,0 bis 41,5 ml
– bei nominal 30 ml: 30,5 bis 31,0 g bzw. 30,5 bis 31,0 ml
– bei nominal 20 ml: 20,5 bis 21,0 g bzw. 20,5 bis 21,0 ml.
Wegen der Ansatzmenge von 103 Prozent des Nominalwertes ist bei Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml
für Erwachsene trotzdem eine Ausbeute von 50 Flaschen zu nominal 50 ml erwarten. Die Abfüllung
erfolgt alternativ:
– gravimetrisch (nach Masse auf der Waage) oder
– volumetrisch (nach Volumen mit geeignetem kalibriertem Dispenser).
Herstellungsvorschrift aus dem Pharmazeutischen Laboratorium des NRF: Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml Seite 4 von 6
Füllung nach Masse
Auf einer Präzisionswaage mit Teilungswert d ≤ 0,1 g (Ablesbarkeit auf 100 mg) werden die 50-ml-
Flaschen nacheinander tariert (Nullstellung der Waage) und aus einem Becherglas befüllt.
Inprozessprüfung: Die Ist-Füllmenge muss in folgenden Grenzen liegen:
– bei nominal 50 ml: 51,0 bis 51,5 g
– bei nominal 40 ml: 41,0 bis 41,5 g
– bei nominal 30 ml: 30,5 bis 31,0 g
– bei nominal 20 ml: 20,5 bis 21,0 g.
Füllung nach Volumen
Eine volumetrische Abfüll- und Dosiereinrichtung ist vor der Abfüllung so zu kalibrieren, dass
reproduzierbar durchschnittlich 20,75 ml, 30,75 ml, 40,25 ml bzw. 51,25 ml abgefüllt werden. Zur
Kalibrierung verwendete Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml wird nicht verworfen.
Inprozessprüfung: Stichprobenartig werden einzelne Flaschen jeweils vor und nach der Befüllung
gewogen. Die Füllmenge muss in folgenden Grenzen liegen:
– bei nominal 50 ml: 51,2 bis 51,7 g
– bei nominal 40 ml: 41,2 bis 41,7 g
– bei nominal 30 ml: 30,6 bis 31,1 g
– bei nominal 20 ml: 20,6 bis 21,1 g.
6 Kennzeichnung
Jede Flasche wird mit einem Etikett mit den Angaben nach § 10 AMG gekennzeichnet.
7 Abpackung
Jeder Flasche werden eine Dosiereinrichtung und ggf. eine Patienteninformation beigefügt und in
geeigneter Weise fixiert, z. B. mit Gummiband oder Polyethylenbeutel. Insbesondere muss die
Handhabung der Dosiereinrichtung klar werden, z. B.:
Mittels Einmalspritze wird die Lösung bei aufrecht stehender Flasche durch die Mündung nach
oben aufgezogen. Nach der Entnahme ist die Flasche wieder mit der Schraubkappe zu verschließen.
Die Einmalspritze wird zusammen mit der Flasche aufbewahrt.
8 Freigabe
Die Freigabe des Ansatzes erfolgt durch einen Apotheker nach Inspektion der Unterlagen und der
fertigen Packungen unter Berücksichtigung wesentlicher Qualitätsmerkmale (Endproduktprüfung).
9 Galenische Zusatzinformationen
Hintergrundinformationen können für die sichere Herstellung und Anwendung hilfreich sein.
Besonderheiten der Rezeptursubstanz
Dosierungen werden auf Oseltamivir (Base) bezogen. Verwendet wird jedoch nicht die Wirkstoff-
Base, sondern deren sehr leicht in Wasser lösliches 1:1-Salz mit Phosphorsäure. Der Umrechnungs-
faktor auf das Salz ist 1,3137. Oseltamivirphosphat reagiert schwach sauer und schmilzt bei 202 °C.
Es ist ein sehr feines, weißes Pulver mit bitterem Geschmack. Bei der wahren Dichte der Substanz
von etwa 1,22 g/ml ist die scheinbare Dichte des Pulvers etwa 0,15 g/ml, d. h. 50 g Rezeptur-
substanz nehmen fast 350 ml Volumen ein. Deshalb soll das Ansatzgefäß ausreichend groß sein.
Konservierung
Natriumbenzoat ist ebenfalls leicht in Wasser löslich und reagiert neutral bis schwach basisch. Das
Benzoat-Anion wirkt nicht antimikrobiell, erst durch die saure Reaktion des Wirkstoffes entsteht die
als Konservierungsmittel wirksame freie Benzoesäure. Wegen der schlechten Wasserlöslichkeit der
Benzoesäure muss das Natriumbenzoat vor dem Oseltamivirphosphat in ausreichend viel Wasser
gelöst werden. Bei zu wenig Wasser, bei gemeinsamer Zugabe von Wirkstoff und Konservierungs-
stoff oder bei umgekehrter Reihenfolge könnte es zur Ausfällung kommen. Wegen des pH-Wertes
der Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml von etwa 5,0 dürfte die üblicherweise für Lösungen zum Ein-
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nehmen geforderte Mikrobizidie des Konservierungsmittels nur grenzwertig gegeben sein. Bei
Verwendung von Trinkwasser, dessen pH-Wert gesetzlich im Bereich von pH 6,5 bis 9,5 liegen
muss, resultieren meist pH-Werte der Lösung über 5 oder sogar über 6 und heben den Schutz der
Konservierung auf.
Haltbarkeit
Die Ethylester-Gruppe hydrolysiert in wässriger Lösung zum Oseltamivircarboxylat, dem aktiven
Metaboliten des als Prodrug wirkenden Arzneistoffes. Möglicherweise findet auch Hydrolyse an der
Acetylamid-Funktion statt. Vorsichtshalber soll die Lösung deshalb mit erkaltetem Wasser herge-
stellt werden. Nach längerer Aufbewahrung ist bei der Lösung eine geringfügige pH-Erniedrigung
zu beobachten. Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml ist bei Raumtemperatur 3 Wochen lang haltbar, bei
Temperaturen unter 8 °C 6 Wochen lang. Wegen der bedarfsbedingten kurzfristigen Herstellung
und dem kurzen Anwendungszeitraum braucht der Patient nicht auf die Aufbewahrung im Kühl-
schrank hingewiesen zu werden. Bei Verwendung von Trinkwasser zur Herstellung sind Aus-
wirkungen auf die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität nicht auszuschließen.
Verwendung von Trinkwasser im Notfall
Trinkwasser ist in begründeten Fällen für die Arzneimittelherstellung zulässig, es kann jedoch für
Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml Nachteile haben:
– mögliche (unschädliche, aber sichtbare) Fällung von Calciumphosphat bei hartem Wasser (kann
wahrscheinlich durch vorheriges Aufkochen des Wassers beseitigt werden)
– Inaktivierung des Konservierungsmittels durch pH-Erhöhung
– möglicherweise beschleunigte Wirkstoffhydrolyse durch pH-Erhöhung
– mögliche, wenn auch wenig wahrscheinliche Effekte einer Chlorung (kann durch vorheriges
Aufkochen des Wassers beseitigt werden).
Ggf. muss der Patient auf die Unschädlichkeit eines eventuell auftretenden Bodensatzes oder
sichtbarer Schwebeteilchen hingewiesen werden.
Ansatzgröße und Überschuss gegenüber dem Nominalumfang der Herstellung
Aus drei Gründen wird in der Rezepturformel nicht mit glatten Zahlen gearbeitet:
– Umrechnung von Oseltamivir auf Oseltamivirphosphat
– Dichte der Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml von etwa ρ = 1,004 g/ml
– Überschuss für die systematische Überfüllung der Flaschen und für herstellungsbedingte
Verluste, um 50 Flaschen mit nominal 50 ml Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml zu erhalten.
Volumendosierung zur Anwendung
Um aus einer Flasche 10 Einzeldosen zu 5 ml Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml entnehmen zu können,
müssen in der Flasche bereits mehr als 50 ml enthalten sein, wenn die Dosiereinrichtung im Durch-
schnitt genau 5,00 ml abteilt. In der Praxis ist aber je nach Dosiereinrichtung zu befürchten, dass der
Patient anfänglich höhere Volumina entnimmt und dann nicht ausreichend lange behandelt werden
kann. Deshalb wird erstens eine durchschnittliche Überfüllung von mindestens 2,5 Prozent vorge-
sehen, und zweitens werden Dosiereinrichtungen vorgeschrieben, die sehr genau (richtig und prä-
zise) arbeiten sowie robust gegenüber individuellen Fehlern durch den Patienten sind. Dosierlöffel
und –becher sind im Allgemeinen weder präzise (reproduzierbar) noch robust und dosieren häufig
um mehr als 15 Prozent falsch (Abweichung des Mittels vom Soll). Hohe Richtigkeit, Präzision und
Robustheit haben dagegen erfahrungsgemäß die nach dem Zylinder-Kolben-Prinzip konstruierten
Spritzen und Pipetten. Insbesondere bei Kolbenpipetten für die Entnahme nach unten mittels eines
in die Flaschenmündung gedrückten Steckeinsatzes mit Loch sind Besonderheiten zu berücksichti-
gen. Deshalb werden vorzugsweise 10-ml-Einmalspritzen als einfache Dosiermöglichkeit genannt.
Achtung: Eine 10-ml-Einmalspritze passt nicht durch die Öffnung eines Gießrings und reicht bei zu
hohen Flaschenformen oder -größen nicht bis auf den Flaschenboden (Tiefe innen höchstens
84 mm, d. h. Flaschenhöhe nicht über 85 mm). Auch 5-ml-Einmalspritzen sind zu kurz.
10 Anhang: Vorlage für Herstellungsprotokoll
Herstellungsvorschrift aus dem Pharmazeutischen Laboratorium des NRF: Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml Seite 6 von 6
Herstellungsprotokoll
Oseltamivir-Lösung 15 mg/ml Ch.-B.: .......................................
für Erwachsene für Kinder
Datum: .......................................
Rezepturformel und Anfertigung
Soll-Einwaage Ist-Einwaage
Bestandteile/Qualität Prüf.-Nr./Ch.-B. [g] [g] Paraphe
Gereinigtes Wasser etwa 2400
Natriumbenzoat 2,58
Oseltamivirphosphat 50,75
Gereinigtes Wasser zu 2585,0
Behältnis 50-ml-Braunglasflasche PP 28 und Verschluss PP 28 ohne Gießring
anderes: .............................................................................................................................................
Dosiereinrichtung 10-ml-Einmalspritze
andere: ..............................................................................................................................................
Abfüllung gravimetrisch volumetrisch mit: .....................................................................
Inprozessprüfungen Paraphe
Wassertemperatur: ....................... Höchstlast der Waage: ....................................... g .................
Packung des Oseltamivirphosphat voll: ......... g leer: .......... g Differenz: ........... g .................
Aussehen nach Natriumbenzoat-Zusatz: ......................................................................... .................
Aussehen nach Oseltamivirphosphat-Zusatz: ................................................................. .................
Aussehen der Lösung und pH-Wert: ............................................................................... .................
Etikett gemäß Anlage Packungsbeilage keine gemäß Anlage
Ausbeute ..................... Flaschen zu nominal ......................... ml
Endproduktprüfung und besondere Beobachtungen
(umfassende Prüfung entfällt gemäß § 8 Abs. 3 ApBetrO): .................................................................
................................................................................................................................................................
................................................................................................................................................................
Freigabe © 2005 GOVI
ja ............................................................................................... Stand Vorlage:
12.12.2005
nein (Datum / Unterschrift des verantwortlichen Apothekers)


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